【河北工業(yè)大學(xué)案例】采用荷蘭Chemtrix玻璃微通道反應(yīng)器Kiloflow光催化案例—2,6-二氯甲苯氧化溴化制備2,6-芐溴

【背景介紹】

2,6-二氯芐溴是合成生物活性分子的重要中間體，如功能化[1,4]-噻嗪、4,6-二芳基嘧啶-2(1H)-酮和2-芐氧基苯甲酰胺（圖1）。^1-3 2,6-二氯芐溴通常是由2,6-二氯甲苯與Br₂在自由基引發(fā)劑存在下或在光照下進(jìn)行芐基溴化反應(yīng)得到的。^4，5用Br₂進(jìn)行芐基溴化存在一些缺點(diǎn)，每個(gè)Br₂中都會有一個(gè)Br生成副產(chǎn)物HBr，導(dǎo)致Br的利用率很低；而且Br₂的毒性和高蒸氣壓使其在運(yùn)輸和儲存方面都存在危險(xiǎn)。

⁶因此，開發(fā)了許多試劑和方案來替代Br₂，以實(shí)現(xiàn)選擇性芐基溴化，如H₂O₂/HBr/NBS，⁷ BBr₃和⁸ NBS/SiCl₄，⁹還有各種氧化溴化體系，例如NaBrO₃/NaHSO₃，¹⁰ NaBrO₃/KBr^-/H⁺，¹¹ KBr/Oxone，¹² NaNO₂/KBr/HCl¹³和 HBr/H₂O₂。^14-17其中最值得推薦的氧化溴化體系是HBr/H₂O₂，因?yàn)?/span>HBr和H₂O₂的成本低，Br利用率為100%，H₂O是唯一的副產(chǎn)物，這避免了其他氧化劑存在的一些環(huán)境問題。¹⁸

傳統(tǒng)上，氧化溴化反應(yīng)是在間歇式反應(yīng)器中進(jìn)行的，^14,17但是間歇式反應(yīng)器存在許多缺點(diǎn)，例如光的輻射距離短，反應(yīng)效率低，特別是在大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)有爆炸的風(fēng)險(xiǎn)。

近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，微通道反應(yīng)器技術(shù)在化學(xué)轉(zhuǎn)化方面取得了重大進(jìn)展。^19-22與傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)器相比，微通道反應(yīng)器具有傳質(zhì)和傳熱效率高、比表面積大、安全性高和操作性好等特點(diǎn)，不僅能精確控制反應(yīng)條件，獲得高選擇性的目標(biāo)產(chǎn)物，而且易于放大。

實(shí)際上，微通道反應(yīng)器因其上述優(yōu)點(diǎn)以及反應(yīng)物更容易接觸到光的優(yōu)勢，在光催化化學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用，包括光氧化催化、²³ β-二羰基化合物、²⁴丙烯醛與糖基自由基的共軛加成、²⁵雜環(huán)的三氟甲基化、²⁶苯氧化制備苯酚²⁷、光引發(fā)的芐基氯化²⁸和脂環(huán)化合物氯化。^29,30并且微型反應(yīng)器^31-34也被應(yīng)用于光照下使用Br₂或HBr/H₂O₂進(jìn)行的芐基溴化反應(yīng)。另一方面，間歇式反應(yīng)器中，原位生成的Br₂會催化H₂O₂嚴(yán)重分解，而在微通道反應(yīng)器中反應(yīng)物的接觸時(shí)間較短，所以預(yù)計(jì)在微通道反應(yīng)器中用HBr/H₂O₂進(jìn)行的氧化溴化反應(yīng)將會大大減少H₂O₂的分解。³⁵

河北工業(yè)大學(xué)的張?jiān)鲁山淌谡n題組在荷蘭Chemtrix玻璃微通道反應(yīng)器Kiloflow中，光催化下，以HBr為溴源，H₂O₂為氧化劑，2,6-二氯甲苯氧化芐基溴化反應(yīng)制備2,6-二氯芐溴，此過程安全環(huán)保，經(jīng)濟(jì)高效。并考察了反應(yīng)溫度、反應(yīng)物料摩爾比、停留時(shí)間、光強(qiáng)以及物料濃度等因素的影響，得到了2,6-二氯甲苯制備2,6-二氯芐溴的最佳反應(yīng).

一、 【實(shí)驗(yàn)部分】

2.1實(shí)驗(yàn)試劑和儀器

所有試劑均為分析級，直接使用，無需進(jìn)一步純化。 2,6-二氯甲苯 (DCT)、1,2-二氯乙烷、過氧化氫水溶液 (H₂O₂, 30.0 wt.%) 和氫溴酸 (HBr, 47.0 wt.%) 由上海泰坦化學(xué)試劑合作公司提供。 去離子水是我們實(shí)驗(yàn)室自己配制的。

在來自 Chemtrix B.V. (Echt, The Netherlands) 的 Kiloflow 型連續(xù)流微通道反應(yīng)器中進(jìn)行光照射下2,6-二氯甲苯的氧化芐基溴化反應(yīng)。光源由3個(gè)5W的光板和2個(gè)36W的燈帶組成，發(fā)出波長為435-445nm的藍(lán)光。通過將光板和光條放置在距離微通道反應(yīng)器的玻璃反應(yīng)板5mm處來照亮反應(yīng)混合物。在配備有Shim-packVP-ODS C₁₈柱的Shimadzu高效液相色譜儀(HPLC)上分析反應(yīng)液。

2.2 實(shí)驗(yàn)過程

在一個(gè)典型的實(shí)驗(yàn)中，將22.7g（0.141mol）2,6-二氯甲苯和73.0 mL1,2-二氯乙烷依次加入一個(gè)錐形瓶中，得到溶液A。在另一個(gè)錐形瓶中加入26.0 g 30.0wt.％的H₂O₂，然后加入75.2 mL去離子水稀釋，得到溶液B。然后，在第三個(gè)錐形瓶中加入40.0 g 47.0wt.％的HBr，然后加入75.1mL的去離子水稀釋，得到溶液C。

如圖2所示，溶液A、B和C分別由三個(gè)10mL的進(jìn)液泵輸送，溶液B和C首先通過一個(gè)三通閥混合，并在第二個(gè)三通閥中與溶液A混合。混合物最后進(jìn)入微通道反應(yīng)器中，在給定的溫度和壓力下完成反應(yīng)。反應(yīng)液從反應(yīng)器中流出，在冷阱中低溫淬滅（0℃）。在整個(gè)過程中，反應(yīng)器的壓力由入口處的壓力表監(jiān)測，并由出口處的背壓閥控制。

反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用高效液相色譜進(jìn)行分析。首先，用高效液相色譜法（HPLC）建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，用于定量分析2,6-二氯甲苯、2,6-二氯芐溴和2,6-二氯苯甲酸。2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率以及2,6-二氯芐溴和2,6-二氯苯甲酸的選擇性是用以下公式（1）-（3）計(jì)算的：

二、 【實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論】

3.1 溫度對反應(yīng)的影響

對于在微通道反應(yīng)器中，使用特定波長和強(qiáng)度的光照射2,6-二氯甲苯的氧化芐基溴化反應(yīng)，反應(yīng)溫度是影響反應(yīng)的關(guān)鍵因素。因此首先研究了反應(yīng)溫度對反應(yīng)的影響。經(jīng)測定，反應(yīng)主要產(chǎn)物為2,6-二氯芐溴和2,6-二氯苯甲酸，沒有觀察到芳基取代產(chǎn)物，表明在該反應(yīng)條件下，微通道反應(yīng)器對芐基取代反應(yīng)的選擇性很好。如圖3所示，隨著溫度從30℃增加到70 ℃，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率從15.5%增加到67.8%，2,6-二氯芐溴的選擇性從68.7%增加到75.3%。隨著反應(yīng)溫度在70℃以上的進(jìn)一步提高，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率和2,6-二氯芐溴的選擇性都略有增加。同時(shí)，在所有情況下，2,6-二氯苯甲酸的選擇性幾乎保持在10.2%左右。

反應(yīng)條件：87W藍(lán)光，HBr:H₂O₂:2,6-二氯甲苯(摩爾比)=1.3:1.3:1;溶液A:15.0wt.%的2,6-二氯甲苯(0.093 mol)溶于73.0 mL1,2-二氯乙烷,1.47 mL/min;溶液B:12.5wt.%HBr水溶液, 1.3 mL/min;溶液C: 5.76 wt.% 的H₂O₂ 水溶液, 1.3 mL/min; 停留時(shí)間：5.82 min;反應(yīng)壓力：0.8 MPa。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸

3.2 HBr和H₂O₂用量對反應(yīng)的影響

接下來，作者研究了HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯的摩爾比對芐基氧化溴化反應(yīng)的影響。如圖4所示，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率隨著HBr：H₂O₂：2,6-二氯甲苯摩爾比的增加而增加，在1.96：1.96：1時(shí)達(dá)到95.2%，但2,6-二氯芐溴的選擇性隨著HBr：H₂O₂：2,6-二氯甲苯摩爾比的增加而降低；隨著其摩爾比的進(jìn)一步增加，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率和2,6-二氯芐溴的選擇性都略有增加；2,6-二氯苯甲酸的選擇性隨著HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯摩爾比的變化而略有變化，保持在10.4%左右。

為了在較低的HBr和H₂O₂消耗量下獲得更高產(chǎn)量的2,6-二氯芐溴，最佳的HBr：H₂O₂：2,6-二氯甲苯摩爾比被確定為1.5：1.5：1。在這種情況下，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率為76.1%，2,6-二氯芐溴的選擇性為73.8%。以上結(jié)果表明，在微通道反應(yīng)器中用H₂O₂/HBr進(jìn)行氧化溴化反應(yīng)比在間歇式反應(yīng)器中進(jìn)行更有優(yōu)勢，因?yàn)?/span>H₂O₂的消耗量更低。在間歇式反應(yīng)器中進(jìn)行類似的氧化溴化時(shí)，H₂O₂與HBr的最佳摩爾比約為2：1。³⁵

反應(yīng)條件: 87 W 藍(lán)光 ；溶液A: 15.0 wt.% 的2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷;溶液 B: 12.5 wt.% HBr水溶液; 溶液 C: 5.76 wt.% H₂O₂ 水溶液; 停留時(shí)間：5.83 min;反應(yīng)壓力：0.8 MPa; 反應(yīng)溫度：70℃。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸

3.3停留時(shí)間對反應(yīng)的影響

在微通道反應(yīng)器中，反應(yīng)物的停留時(shí)間是影響反應(yīng)的另一個(gè)關(guān)鍵因素，它也間接反映了光催化反應(yīng)中光對反應(yīng)物的照射時(shí)間。因此，在 70℃和 HBr:H₂O₂:2,6-二氯甲苯摩爾比為 1.5:1.5:1 時(shí)，研究了停留時(shí)間對反應(yīng)的影響。如圖 5 所示，2,6-二氯甲苯的轉(zhuǎn)化率最初隨著停留時(shí)間的增加而增加，在停留時(shí)間為5.88 min 時(shí)，轉(zhuǎn)化率達(dá)到最大值 76.1%，然后隨著停留時(shí)間的延長而緩慢下降，直到停留時(shí)間達(dá)到 9.43 min時(shí)，轉(zhuǎn)化率急劇下降。

2,6-二氯甲苯轉(zhuǎn)化率在停留時(shí)間為9.43min以上時(shí)急劇下降，可能是因?yàn)樵谖⑼ǖ婪磻?yīng)器中，水相和有機(jī)相在較長停留時(shí)間下混合不均勻。 2,6-二氯芐溴的選擇性隨著停留時(shí)間的增加而緩慢增加，在停留時(shí)間為5.88 min時(shí)達(dá)到最大值73.8%，然后隨著停留時(shí)間的進(jìn)一步延長而略有下降。與其他情況類似，2,6-二氯苯甲酸的選擇性隨停留時(shí)間略有變化，約為12.7%。因此，停留時(shí)間確定為 5.88 min。

反應(yīng)條件：87W藍(lán)光； HBr: H₂O₂:2,6-二氯甲苯（摩爾比）= 1.5:1.5:1；溶液A: 15.0 wt.% 2,6-二氯甲苯(0.093 mol) 溶于73.0 mL 1,2-二氯乙烷; 溶液B：12.5wt.%的HBr水溶液； 溶液C：5.76wt.%的H₂O₂水溶液；反應(yīng)壓力：0.8 MPa；反應(yīng)溫度：70 ℃。

DCT:2,6-二氯甲苯

DCBB:2,6-二氯芐溴

DCBA：2,6-二氯苯甲酸