1 .1當(dāng)量的NaN3、50℃和12s停留時(shí)間，得到向所需的疊氮化物41的完全轉(zhuǎn)化。盡管如先前報(bào)道的，高溫、長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間和堿度不利于對(duì)分批的所需的疊氮化物41的選擇性，但從我們的實(shí)驗(yàn)中可以明顯看出，使用微型反應(yīng)器顯著提高選擇性，更大幅減少反應(yīng)時(shí)間。與所有公開(kāi)的文獻(xiàn)程序相反，使用我們的程序不生產(chǎn)副產(chǎn)物。

3.4 反應(yīng)4：(3S ,4R ,5R)-3-疊氮基-4 ,5-雙(甲磺酰氧基)環(huán)己-1-烯羧酸乙酯41的連續(xù)流動(dòng)氮丙啶化

在Chemtrix Labtrix微通道反應(yīng)器(方案9)中進(jìn)行疊氮化物41的連續(xù)流動(dòng)氮丙啶化。采用玻璃微通道反應(yīng)器（荷蘭Chemtrix，型號(hào)：Labtrix）的 SOR3227芯片（19 .5μL），以優(yōu)化使用亞磷酸三烷基酯的疊氮莽草酸酯41的氮丙啶化反應(yīng)。亞磷酸三乙酯和磷酸三甲酯是研究的兩種亞磷酸烷基酯。分別使用兩個(gè)注射泵，將疊氮莽草酸酯的無(wú)水乙腈溶液(0 .1M)和亞磷酸三烷基酯的無(wú)水乙腈溶液(0 .11M ,1 .1當(dāng)量)從兩個(gè)10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調(diào)節(jié)器的熱控微型反應(yīng)器系統(tǒng)中(方案9)。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

用(EtO)3P或(MeO)3P (0 .11M，1 .1當(dāng)量)處理疊氮化物41 (0 .1M)的乙腈溶液，以得到氮丙啶42，結(jié)果表明，氮丙啶的形成隨著溫度和停留時(shí)間的增加而增加，在大約190℃和3s停留時(shí)間下，使用(EtO)3P和(MeO)3P分別形成了93％和98％的氮丙啶42。重要的是，此發(fā)明中的系統(tǒng)和方法允許高溫疊氮化物化學(xué)，微型反應(yīng)器允許在非常高的溫度下安全地探詢潛在的爆炸性疊氮化物化學(xué)，與先前報(bào)道的5小時(shí)分批反應(yīng)相比反應(yīng)非常迅速。

3.5 反應(yīng)5：(3R ,4S ,5R)-4-(二乙氧基磷酰氨基)-5-甲磺酰氧基-3-(戊-3-基氧基)環(huán)己-1?烯羧酸乙酯43的連續(xù)流動(dòng)合成

在連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中，氮丙啶42與3-戊醇和路易斯催化劑三氟化硼乙醚絡(luò)合物在烯丙基位置進(jìn)行區(qū)域和立體選擇性開(kāi)環(huán)(方案10)。

采用玻璃微通道反應(yīng)器（荷蘭Chemtrix，型號(hào)：Labtrix）的 SOR3227芯片（19 .5μL），以優(yōu)化用3-戊醇和三氟化硼乙醚絡(luò)合物的氮丙啶42開(kāi)環(huán)(方案11)。分別使用兩個(gè)注射泵，將乙腈/3-戊醇(50:50)中的氮丙啶42(0 .1M)和三氟化硼乙醚絡(luò)合物(0 .15M ,1 .5當(dāng)量)的乙腈/3-戊醇(50:50)溶液從兩個(gè)10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調(diào)節(jié)器的熱控微型反應(yīng)器系統(tǒng)中。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

由氮丙啶42向3-戊醚43的轉(zhuǎn)化率隨著停留時(shí)間和溫度的增加而增加。溫度升高導(dǎo)致轉(zhuǎn)化率顯著提高。在12s停留時(shí)間下，在25℃和100℃分別實(shí)現(xiàn)3-戊醚43產(chǎn)率66％和100％。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的條件是約100℃和12s停留時(shí)間，以得到向3-戊醚43的完全轉(zhuǎn)化。

3.6 反應(yīng)6：(3R ,4S ,5R)-4-乙酰氨基-5-甲磺酰氧基-3-(戊-3-基氧基)環(huán)己-1-烯羧酸乙酯44的連續(xù)流動(dòng)合成

通過(guò)用硫酸裂解N-P鍵，然后在弱堿性條件下乙?；瑢?shí)現(xiàn)了3-戊醚43的乙?；?/span>(方案12)。

通過(guò)用乙腈中的H2SO4(0 .8M，8當(dāng)量)處理乙腈中的3-戊醚43(0 .1M)，在第一熱控反應(yīng)器中原位形成中間體43a。在第二熱控反應(yīng)器中用NaOH(1 .62M，16 .2當(dāng)量)，然后用乙酸酐(1 .6當(dāng)量)處理原位形成的中間體43a，以得到乙酰胺44。這種用于多級(jí)連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)的系統(tǒng)裝有10bar的背壓調(diào)節(jié)器。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

3-戊醚43向化合物43a的轉(zhuǎn)化率隨著溫度和停留時(shí)間的增加而增加，連續(xù)流動(dòng)N-P鍵斷裂的優(yōu)選條件是約170℃和3s停留時(shí)間，使用H2SO4(8當(dāng)量)以得到化合物43a的完全轉(zhuǎn)化。通過(guò)隨后在弱堿性條件下用Ac2O處理原位形成的化合物43a，以在連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中得到乙酰胺44，來(lái)完成3-戊醚43的乙?；?/span>(方案13)，在室溫用NaOH水溶液(0 .8M，16 .2當(dāng)量)、再用Ac2O(0 .8M，1 .6當(dāng)量)處理化合物43a，30s總停留時(shí)間得到93％的乙酰胺44，超過(guò)30s停留時(shí)間轉(zhuǎn)化率沒(méi)有提高。

3.7 反應(yīng)7：(3R ,4S ,5S)-5-疊氮基-4-乙酰氨基-3-(1-乙基-丙氧基)-環(huán)己-1-烯羧酸乙酯32的連續(xù)流動(dòng)合成

用合適的疊氮化劑處理乙酰胺44，以得到疊氮化物32。乙酰胺44上的C-5OMs基團(tuán)被N3基團(tuán)親核取代(方案14)。

使用裝有19 .5μl玻璃反應(yīng)器的Chemtrix的Labtrix啟動(dòng)連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)，以優(yōu)化乙酰胺44的C-5疊氮化(方案15)。分別使用兩個(gè)注射泵，將乙腈中的乙酰胺44(0 .1M)和適當(dāng)溶劑中的疊氮化劑(0 .3M，3當(dāng)量)從兩個(gè)10ml SGE Luer鎖氣密玻璃注射器泵入裝有10bar背壓調(diào)節(jié)器的熱控微型反應(yīng)器系統(tǒng)中。研究了NaN3、TBAA、DPPA和TMSA的使用。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

疊氮化物32的形成是溫度和停留時(shí)間的函數(shù)。乙酰胺44向疊氮化物32的轉(zhuǎn)化率隨溫度升高而增加。在45s停留時(shí)間下，向疊氮化物32的轉(zhuǎn)化率在80℃和190℃分別為55％和100％。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的條件是約190℃、45s停留時(shí)間，以得到疊氮化物32的完全轉(zhuǎn)化。

在19 .5μl玻璃微型反應(yīng)器中，為NaN3開(kāi)發(fā)的優(yōu)選條件(3當(dāng)量、190℃和45s)用于研究使用DPPA、TMSA和TBAA作為乙酰胺44的疊氮化劑。在這些實(shí)驗(yàn)中，乙酰胺44在DPPA、TMSA和TBAA作用下以不同的轉(zhuǎn)化率成功轉(zhuǎn)化為疊氮化物32。看來(lái)，應(yīng)用離子鍵合疊氮化物(NaN3和TBAA)得到相似的轉(zhuǎn)化率(分別為100％和93％)，而共價(jià)鍵合疊氮化物(DPPA和TMSA)導(dǎo)致相對(duì)較低的轉(zhuǎn)化率(分別為84％和81％)。

3.8 反應(yīng)8：奧司他韋33的連續(xù)流動(dòng)合成

使用超聲處理下的0 .8ml PTFE盤(pán)管反應(yīng)器(0 .8mm ID，1 .6m管長(zhǎng)) (方案17)來(lái)優(yōu)化使用NaBH4和CoCl2的疊氮化物32的還原，以得到奧司他韋。將疊氮化物32(0 .15M)與乙醇中的CoCl2(0 .1當(dāng)量)和水中的NaBH4(0 .30M，2當(dāng)量)的混合物(pH＝8)泵送通過(guò)連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)，以得到奧司他韋33。首先通過(guò)PTFE注射式過(guò)濾器(0 .45μl孔徑)過(guò)濾收集的樣品，以去除反應(yīng)中形成的硼化鈷沉淀，然后使用HPLC方法A進(jìn)行分析。

向奧司他韋33的轉(zhuǎn)化率隨著停留時(shí)間的增加而增加。出人意料地發(fā)現(xiàn)，在僅1s和5s停留時(shí)間下，向奧司他韋33的轉(zhuǎn)化率分別為81％和96％。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的條件是大約室溫和大約5s停留時(shí)間，以得到奧司他韋33(96％)。

3.9 反應(yīng)9：磷酸奧司他韋3的連續(xù)流動(dòng)合成

在連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中用H2PO4處理奧司他韋33，以得到磷酸奧司他韋3(方案18)。

在連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中，使用超聲處理下的0 .8ml PTFE盤(pán)管反應(yīng)器(0 .8mm ID，1 .6m管長(zhǎng))來(lái)優(yōu)化用H2PO4處理奧司他韋33，得到磷酸奧司他韋3。將乙醇中的奧司他韋33(0 .1M)和乙醇中的H2PO4 (0 .12M，1 .2當(dāng)量)泵送通過(guò)熱控連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)，以得到磷酸奧司他韋。使用HPLC方法A收集和分析樣品。

在50℃、在超聲處理下的0 .8ml PTFE盤(pán)管反應(yīng)器(0 .8mm ID，1 .6m管長(zhǎng))中，用乙醇中的H2PO4 (0 .12M，1 .2當(dāng)量)在不同停留時(shí)間下處理乙醇中的奧司他韋33(0 .1M)以進(jìn)行優(yōu)化。向磷酸奧司他韋3的轉(zhuǎn)化率隨著停留時(shí)間的增加而增加。優(yōu)選的條件是約50℃和60s停留時(shí)間，以得到磷酸奧司他韋3(98％，HPLC)，這是對(duì)任何先前報(bào)道的反應(yīng)的顯著改進(jìn)。

【結(jié)論】

在九步流動(dòng)合成中由莽草酸生產(chǎn)磷酸奧司他韋的流動(dòng)合成方法中涉及酯化、疊氮化、氮丙啶化、開(kāi)環(huán)、?；斑€原等多種類型的反應(yīng)，除第2，8，9三步反應(yīng)因成鹽生成固體產(chǎn)物需要超聲加速移動(dòng)外，其余六步均可以用Chemtrix的labtrix微通道反應(yīng)器實(shí)現(xiàn)連續(xù)操作。另外，相對(duì)于傳統(tǒng)的批次反應(yīng)，反應(yīng)時(shí)間，轉(zhuǎn)化率，選擇性都大幅度提高。

而且還為傳統(tǒng)的危險(xiǎn)反應(yīng)如疊氮化反應(yīng)批次操作時(shí)不能高溫處理，但使用Chemtrix的labtrix微通道反應(yīng)器可以在高溫190℃安全操作，詳見(jiàn)表2。磷酸奧司他韋的流動(dòng)合成案例充分體現(xiàn)了流動(dòng)合成的可行性，安全，高效，高轉(zhuǎn)化率等優(yōu)點(diǎn)，給相似的工藝提供了充分的可行性驗(yàn)證，也為后續(xù)的生產(chǎn)放大提供了重要參考。

【專利原文】

【1】生產(chǎn)奧司他韋的流動(dòng)合成方法，C·R·薩甘迪拉P·瓦茨，納爾遜·曼德拉大學(xué)，CN 113677658 A