二乙二醇丙酸甲酯的合成與結(jié)構(gòu)表征（一）

采用二乙二醇和丙酸甲酯為主要原料， 以鉀為催化劑， 在通 N₂氣保護(hù)的條件下合成二乙二醇丙酸甲酯，用離子排阻高效液相色譜法對合成的二乙二醇丙酸甲酯進(jìn)行定量分析。最佳合成條件： 二乙二醇與丙酸甲酯的物質(zhì)的量比為 1∶2， 催化劑的質(zhì)量為反應(yīng)物二乙二醇質(zhì)量的 1.5%， 于 25℃條件下反應(yīng) 24 h， 產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱分離、 乙酸乙酯梯度洗脫， 然后干燥， 制得二乙二醇丙酸甲酯成品， 收率為 61.5%， 純度達(dá) 99.5%。用 FT-IR，¹H–NMR， GC–MS 法對二乙二醇丙酸甲酯的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。

Synthesis and Structure Characterization of Methyl 3-[2-(2-Hydroxyethoxy)Ethoxy] Propanoate

Diethylene glycol(PEG₂ ) and methyl propionate as main raw materials, potassium as the catalyst and under the conditions of N₂ gas protection, synthesis of diethylene glycol methyl propionate was developed. Quantitative analysis of PEG₃ – CO₂ Me was carried out by using ion exclusion chromatography with high performance liquid chromatography.The optimal synthesis conditions were found that molar ratio of diethylene glycol and methyl propionate was 1∶2, catalyst mass was 1.5% of PEG₂ mass, reaction time was 24 h at 25℃ , separated by silica gel column, eluted with ethyl acetate, the target product of PEG₃ –CO₂ Me was obtained. The yield rate was 61.5% with the purity of 99.5%. The molecular structure of diethylene glycol methyl propionate was syndrome by FT-IR,  ¹H NMR, GC–MS.

聚乙二醇 （PEG） 丙酸甲酯化修飾劑是一類功能性聚乙二醇修飾劑， 它可將活化的 PEG丙酸甲酯通過化學(xué)方法偶聯(lián)到蛋白、 多肽、 小分子有機藥物上， 改善藥物的理化性質(zhì)和生物學(xué)活性， 改進(jìn)藥物動力學(xué)和藥效， 能顯著增強藥物的溶解性和穩(wěn)定性， 減少免疫原性和抗原性， 降低毒副作用， 增加體內(nèi)生物活性和療效等功效^［1］， 延長血漿半衰期和增加體內(nèi)系統(tǒng)暴露； 增加體內(nèi)生物活性和療效； 減少給藥次數(shù)， 降低病人痛苦。二乙二醇丙酸甲酯（PEG₃ – CO₂ Me） 是一種新型的功能性 PEG 修飾劑，單體結(jié)構(gòu)式如下：

國內(nèi)外對于二乙二醇丙酸甲酯修飾劑的生產(chǎn)與鑒別極少報道， 僅有德國西門子公司和加拿大科學(xué)院蘇塞克斯公司在研發(fā)中， 而藥物的相關(guān)檢測側(cè)重于對修飾劑反應(yīng)產(chǎn)物的分析。筆者對 PEG₃ –CO₂Me 化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征， 以期指導(dǎo) PEG 藥物修飾劑的制備、 藥理分析及藥品測試等工作^［2–3］。

1　實驗部分

1.1　主要儀器與試劑

紅外光譜儀： FTIR-8400S 型， 島津（中國） 有限公司；

高效液相色譜儀： LC20AT 型， 島津（中國）有限公司；

氣質(zhì)聯(lián)用儀： GCMS-QP2010SE 型， 島津（中國）有限公司；

核磁共振光譜儀： DRx 400 NMR 型， 德國布魯克 · 道爾頓有限公司；

丙酸甲酯、 二乙二醇： 分析純， 上海化學(xué)試劑有限公司；

乙酸乙酯、 正已烷： 分析純， 杭州雙林化工試劑廠。

1.2　二乙二醇丙酸甲酯的合成

向裝有磁力攪拌器、 滴液漏斗和溫控裝置的 500 mL 圓底燒瓶中， 加入一定量的二乙二醇（PEG₂） ， 開啟磁力攪拌器， 通 N₂ 進(jìn)行保護(hù)， 加入1.5% PEG₂ 質(zhì)量的金屬鉀進(jìn)行反應(yīng)， 待金屬鉀完全反應(yīng)并消失后， 滴加與 PEG₂ 質(zhì)量相當(dāng)?shù)谋峒字?反 應(yīng) 24 h， 制 得 PEG₃ – CO₂Me 粗 品。PEG₃ –CO₂Me 粗品經(jīng)硅膠柱凈化、 乙酸乙酯梯度洗脫、 真空濃縮、 干燥， 得 PEG₃ –CO₂Me 成品^［4］。反應(yīng)方程式如下：

1.3　目標(biāo)產(chǎn)物的分析測試

1.3.1　離子排阻高效液相色譜 （HPLC）

使 用 LC20AT 型 高效液相色譜 儀， Bio-radHPX–87H 色譜柱， 以硫酸溶液 （pH 2.0） 為流動相，
流量為 0.8 mL／min， 柱溫為 55℃， 檢測波長為 210nm。繪制 PEG₃ –CO Me 的標(biāo)準(zhǔn)曲線， 計算目標(biāo)產(chǎn)物的含量。

1.3.2　傅立葉變換紅外光譜 (FTIR)^［5］

使 用 FTIR-8400S 型 紅 外 光 譜 儀， 把 PEG₃ –CO₂Me 樣品涂在 KBr 片上， 采用 30 次不間斷掃描，存儲測試數(shù)據(jù)的平均值。

1.3.3　核磁共振譜 (NMR)

使用 DRx 400 NMR 型核磁共振光譜儀， 用重水 （D₂O） 作溶劑， 四甲基硅烷（TMS） 作內(nèi)標(biāo)， 記錄核磁共振氫譜。

1.3.4　氣相色譜 – 質(zhì)譜 (GC–MS)

使用 GCMS–QP2010SE 型氣質(zhì)聯(lián)用儀進(jìn)行定性分析， 色譜柱為 HP–5 型柱， FID 檢測器， 兩段程序升溫， 先以 5℃／min 從 50℃升至 120℃， 再以10℃／min 從 120℃升至 220℃， 然后進(jìn)行測試。