間充質(zhì)干細胞（Mesenchymal Stem Cells）最早由骨髓移植中發(fā)現(xiàn)，后經(jīng)體外貼壁培養(yǎng)，分離出一種成纖維狀的細胞，且具有多項分化潛能，定義為骨髓基質(zhì)細胞，即現(xiàn)在的骨髓間充質(zhì)干細胞。后續(xù)研究者陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，在脂肪、臍帶、胎盤等多種組織中同樣存在類似細胞，且能分化為神經(jīng)、軟骨、脂肪、成骨細胞等多種組織細胞，還可以在免疫調(diào)控，炎癥反應以及血管生成等過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。

隨著間充質(zhì)干細胞研究推進，臨床研究熱度也不斷攀升，不論在國外還是國內(nèi)，臨床研究發(fā)展勢頭非常迅猛，從美國NIH臨床研究數(shù)據(jù)庫可以看到，目前全球已經(jīng)開展的間充質(zhì)干細胞臨床研究數(shù)量超過1000項，且數(shù)量逐年攀升。

隨著臨床研究推進，間充質(zhì)干細胞進入臨床應用成為必然趨勢，因此間充質(zhì)干細胞安全性評價尤為重要。從目前文獻來看，間充質(zhì)干細胞回輸后主要的的不良反應為發(fā)燒，如果發(fā)生此種情況一般不需要特殊處理，患者會自然恢復。針對此種癥狀，有研究提出與回輸異體MSC引起免疫反應相關，但是MSC免疫原性較低，幾乎不會引起免疫排斥反應，因此此種反應可能與間充質(zhì)干細胞制備過程密切相關。

間充質(zhì)干細胞能有效緩解免疫系統(tǒng)疾病，且大量研究證明間充質(zhì)干細胞對移植物抗宿主病(graft-versus-host disease,GVHD)、類風濕性關節(jié)炎等免疫性疾病有明顯緩解效果，因此間充質(zhì)干細胞能有效消除炎癥，且不會導致免疫毒性。因此，細胞回輸過程中出現(xiàn)的發(fā)燒等癥狀應與間充質(zhì)干細胞本身無直接關聯(lián)。

鑒于以上分析，我們從間充質(zhì)干細胞生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)其中潛在的風險點。在此我們主要從是培養(yǎng)體系角度進行分析。目前，胎牛血清仍然是間充質(zhì)干細胞培養(yǎng)的主要材料。胎牛血清因其成分不確定，且為不同物種來源，含有大量異種蛋白等成分，因此，胎牛血清培養(yǎng)的間充質(zhì)干細胞會明顯增加細胞的免疫原性，也會成為導致免疫反應的主要因素。目前國家規(guī)定，對于經(jīng)過胎牛血清生產(chǎn)的生物制品，牛血清蛋白含量不應超過50ng/ml，此規(guī)定在疫苗等生物制品中可以經(jīng)過生產(chǎn)工藝改進達到，但是在細胞培養(yǎng)中很難通過改進工藝來達到要求。同時，胎牛血清中有可能會含有多種病毒成分，因此產(chǎn)品源頭把控也變得尤為重要。隨著細胞培養(yǎng)技術發(fā)展，后續(xù)又逐漸出現(xiàn)牛血清替代物等產(chǎn)品，但是其中依然含有大量動物源成分。目前人血小板裂解液（Human Platelet Lysate）也成為間充質(zhì)干細胞培養(yǎng)中使用主要的產(chǎn)品之一，但是由于血小板裂解液為血液制品，且當前主要依賴進口，對血液源頭及廠家資質(zhì)把控尤為重要，一旦有傳染病血源污染極其容易導致公共安全事故。因此，除了審查廠家檢測報告，企業(yè)還應做好內(nèi)部質(zhì)控，以防出現(xiàn)重大風險事故。除以上產(chǎn)品，目前無血清培養(yǎng)基領域也發(fā)展迅速，國外及國內(nèi)都有相應品牌產(chǎn)品，后續(xù)應為臨床應用主流。 除以上異源成分問題，內(nèi)毒素含量也是影響細胞安全性的主要因素，因為血清成產(chǎn)工藝問題，普遍內(nèi)毒素水平偏高，一般大于5EU/mL，但是2015國家藥典規(guī)定，生物制品內(nèi)毒素水平不應高于0.5EU/mL。因此選擇低內(nèi)毒素細胞培養(yǎng)產(chǎn)品變的尤為重要。

綜上所述，間充質(zhì)干細胞本身安全性毋庸置疑，但是生產(chǎn)過程中的安全性需要提高，不僅僅是細胞培養(yǎng)試劑選擇，生產(chǎn)過程管理以及質(zhì)量控制同樣重要。